Кислота золедроновая (в форме монохлорида золедрона).
Natrii citras, маннитол, аква и инъекция. на 5 мл.
Флакон с концентратом для инфузий, 4 мг Acidum Zoledronicum безводный.
(до 4,264 мг Acidum Zoledronicum monohydricum).
Для лечения больных с метастазами в кости, солидными опухолями и множественной миеломой в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.
Лечение злокачественной гиперкальциемии (HCM), определяемой как сывороточный кальций с коррекцией альбумина (cCa)> 12,0 мг / дл [3,0 ммоль / л].
Золедроновую кислоту Онко Сандоз не следует смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, раствор лактата Рингера), и следует вводить в виде одного внутривенного раствора в отдельной линии отдельно от всех других лекарственных средств в течение не менее 15 минут. быть.
Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты. Инфузионный концентрат Золедроновой кислоты Онко Сандоз (4 мг / 5 мл) дополнительно разбавляют 100 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии. Продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
Перед назначением Золедроновой кислоты Онко Сандоз необходимо проверить состояние жидкости пациента. Гидратация должна быть в соответствии с клиническим состоянием.
В случае злокачественной гиперкальциемии (альбумин-скорректированный сывороточный кальций ≥3,0 ммоль / л или 12 мг / дл) следует вводить однократно.
При метастазах в кости и множественной миеломе Золедроновую кислоту Онко Сандоз следует вводить каждые 3-4 недели. Пациенты должны получать дополнительно 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D в день перорально.
Лечение Золедроновой кислотой Онко Сандоз у пациентов со злокачественной гиперкальциемией (HCM) и тяжелой почечной недостаточностью следует рассматривать только после взвешивания преимуществ и рисков лечения. В клинических исследованиях пациенты с сывороточным креатинином ≥400 мкмоль / л или ≥4,5 мг / дл были исключены. Коррекция дозы не требуется у пациентов с HCM с креатинином сыворотки <400 мкмоль / л или <4,5 мг / дл.
При начале лечения пациентов с множественными миеломными или костными метастазами солидных опухолей с применением Золедроновой кислоты Онко Сандоз следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина (CLcr). CLcr рассчитывается на основе сывороточного креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Золедроновая кислота Онко Сандоз не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) до начала терапии. В клинических испытаниях с Золедроновой кислотой Онко Сандоз были исключены пациенты с сывороточным креатинином> 265 мкмоль / л или> 3,0 мг / дл.
Для пациентов с костными метастазами и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (CLcr 30-60 мл / мин) до лечения рекомендуются следующие дозы Золедроновой кислоты Онко Сандоз:
Для CLcr <30 мл / мин обработка Золедроновой кислотой Онко Сандоз не рекомендуется (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). При CLcr> 60 мл / мин 4,0 мг; при CLcr 50-60 мл / мин 3,5 мг; при CLcr 40-49 мл / мин 3,3 мг и при CLcr 30-39 мл / мин 3,0 мг.
Дозировки рассчитывали, исходя из целевого значения AUC 0,66 (мг х ч / л) (CLcr = 75 мл / мин). Ожидается, что сниженные дозы для пациентов с почечной недостаточностью достигнут того же AUC, что и для пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.
После начала лечения сывороточный креатинин следует измерять перед каждой дозой Золедроновой кислоты Онко Сандоз, и лечение следует прекратить в случае ухудшения почечной функции.
В клинических исследованиях почечная недостаточность определялась следующим образом:
Для нормального исходного уровня креатинина в сыворотке (<1,4 мг / дл) увеличение ≥0,5 мг / дл и для ненормального исходного уровня креатинина в сыворотке (> 1,4 мг / дл) увеличение ≥1,0 мг / дл.
Лечение Золедроновой кислотой Онко Сандоз не следует возобновлять до тех пор, пока уровень креатинина не станет более чем на 10% выше исходного уровня (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
Золедроновую кислоту Онко Сандоз следует вводить снова в той же дозировке, что и до прекращения терапии.
Поскольку нет никаких клинических данных для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, никакие конкретные рекомендации для этих пациентов не могут быть сделаны.
У детей и подростков безопасность и эффективность Золедроновой кислоты Онко Сандоз не изучалась.
Золедроновая кислота Онко Сандоз противопоказана во время беременности и кормления грудью (см. Беременность / кормление грудью), пациентам с повышенной чувствительностью к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим ингредиентам золедроновой кислоты Онко Сандоз.
Перед назначением Золедроновой кислоты Онко Сандоз необходимо обеспечить адекватную гидратацию всех пациентов, включая пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Любую гипокальциемию, гипофосфатемию или гипомагниемию следует лечить эффективно.
Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.
Уровни сывороточного альбумин-скорректированного кальция (см. «Показания / применение»), фосфатов и магния, а также сывороточного креатинина следует тщательно контролировать после начала терапии онколандозом с применением золедроновой кислоты.
После операции на щитовидной железе пациенты могут быть особенно восприимчивы к гипокальциемии в результате относительного гипопаратиреоза.
Пациенты с остеолитическими костными метастазами или с остеолизом при множественной миеломе без гиперкальциемии должны получать достаточное замещение кальция и витамина D.
При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная замена. Пациенты с нелеченной гиперкальциемией обычно имеют некоторую степень почечной недостаточности, поэтому следует тщательно следить за почечной функцией.
Золедроновая кислота Онко Сандоз содержит такое же активное вещество, что и Aкласта (золедроновая кислота). Пациенты, получающие золедроновую кислоту Онко Сандоз, не должны проходить лечение одновременно с Aкласта.
Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости для профилактики скелетных явлений, следует помнить, что эффект лечения начинается через 2-3 месяца.
Следует проявлять осторожность у пациентов с HCM, у которых есть признаки почечной недостаточности, что потенциальная польза от дальнейшего лечения золедроновой кислотой Онко Сандоз перевешивает любые потенциальные риски (см. Дозировка / Применение).
При введении золедроновой кислоты Онко Сандоз менее 15 минут риск повышения уровня креатинина увеличивается в 2 раза. Поэтому время инфузии должно длиться не менее 15 минут, и это следует тщательно контролировать. Хотя риск снижается при дозировке 4 мг в течение не менее 15 минут, все же может наблюдаться ухудшение функции почек. У пациентов после первой дозы или после однократного введения золедроновой кислоты Онко Сандоз сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и диализе.
Факторы, которые могут увеличить вероятность почечной недостаточности, включают дегидратацию, ранее существовавшую почечную дисфункцию, множественные циклы золедроновой кислоты Онко Сандоз или других бисфосфонатов, а также введение нефротоксичных лекарств или использование более короткой, чем рекомендуемая в настоящее время, продолжительности инфузии.
Уровни креатинина в сыворотке следует измерять перед каждой дозой Золедроновой кислоты Онко Сандоз. При лечении пациентов с метастазами в кости, более низкие дозы Золедроновой кислоты Онко Сандоз рекомендуются для легкой и умеренной почечной недостаточности в начале исследования. Лечение Золедроновой кислотой Онко Сандоз следует возобновить в той же дозе, что и до прекращения лечения. Золедроновую кислоту Онко Сандоз не следует повторно вводить пациентам, у которых имеются признаки почечной недостаточности во время лечения, пока повышение креатинина не станет менее чем на 10% выше исходного уровня. (см. «Дозировка / применение»).
Золедроновая кислота Онко Сандоз была связана с сообщениями о почечной дисфункции. В объединенном анализе данных по безопасности из исследований одобрения Онко Сандоз с использованием золедроновой кислоты для профилактики связанных со скелетом событий у пациентов с запущенными костными злокачественными новообразованиями частота дисфункции почек, возможно, связанная с Золедроновой кислотой Онко Сандоз была следующей: множественная миелома (3,2 %), Рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), легкие и другие солидные опухоли (3,2%).
Применение золедроновой кислоты Онко Сандоз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется, так как в этой популяции имеются ограниченные клинические данные о безопасности и фармакокинетике, а также существует риск ухудшения почечной функции у пациентов, получающих бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту Онко Сандоз. лечиться. В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью были определены как пациенты с исходным уровнем креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль / л или ≥4,5 мг / дл. В фармакокинетических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью были определены как пациенты с исходным клиренсом креатинина <30 мл / мин (см. Фармакокинетика и дозировка / Применение).
О случаях остеонекроза челюсти сообщалось в основном у больных раком, получавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту Онко Сандоз. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды или антиангиогенез. Многие показали признаки местных инфекций, включая остеомиелит.
Опыт и литература по постмаркетингу свидетельствуют о более высокой частоте остеонекроза челюсти в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома) и состояния зуба (удаление зуба, заболевание десен, местная травма, в том числе плохая посадка зубного ряда).
Пациенты с раком должны соблюдать правила гигиены полости рта и должны пройти стоматологическое обследование до начала лечения бисфосфонатами с учетом соответствующей стоматологической профилактики.
Во время лечения бисфосфонатами у этих пациентов следует по возможности избегать инвазивной стоматологической помощи. У пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти во время лечения бисфосфонатами, хирургическая стоматология может усугубить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологической помощи, нет данных, свидетельствующих о том, что прерывание лечения бисфосфонатами уменьшит риск развития остеонекроза челюсти. Клиническое суждение лечащего врача должно определять план лечения на основе оценки риска для каждого отдельного пациента.
Также сообщалось о случаях остеонекроза в других частях тела, включая бедро, бедренную кость и наружный слуховой канал, особенно у взрослых больных раком, которых лечили бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту Онко Сандоз.
Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы с бисфосфонатами, в основном у пациентов, которые длительное время лечились от остеопороза. Эти поперечные переломы или короткие наклонные переломы могут происходить в любом месте вдоль бедренной кости от чуть ниже меньшего вертела до мыщелков. Эти переломы происходят после минимальной травмы или травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху за недели или месяцы до развития полного перелома бедренной кости, часто связанного с рентгенологическими признаками перелома напряжения. Переломы часто происходят на двусторонней основе; следовательно, у пациентов, получавших бисфосфонаты и страдающих от перелома бедренной кости, также контралатеральное бедро может быть исследовано. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости прекращение терапии бисфосфонатом следует рассматривать в ожидании оценки пациента, основанной на индивидуальной оценке риска и пользы. Сообщалось о нетипичных переломах бедренной кости у пациентов с опухолями, получавших золедроновую кислоту Онко Сандоз.
Пациентам следует проинструктировать во время терапии золедроновой кислотой Онко Сандоз сообщать о любой боли в бедре или колене или боли в паху; Пациенты с такими симптомами должны обследоваться на предмет неполного перелома бедра.
Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, получавших золедроновую кислоту Онко Сандоз. Сердечные аритмии и неврологические нежелательные явления (судороги, тетания и седативный эффект) были зарегистрированы как последствие в случаях тяжелой гипокальциемии. В некоторых случаях гипокальциемия может быть опасной для жизни. Следует проявлять осторожность при одновременном применении Золедроновой кислоты Онко Сандоз с другими лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, поскольку они могут оказывать синергетический эффект и вызывать тяжелую гипокальциемию (см. «Взаимодействие»). Перед началом лечения препаратом Золедроновая кислота Онко Сандоз следует измерить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациентам следует давать достаточное количество кальция и витамина D.
Во время наблюдения за рынком сообщалось о случаях сильной и иногда изнурительной боли в костях, суставах и / или мышцах с использованием бисфосфонатов (включая золедронат). В некоторых случаях эта боль уже возникала в течение первого дня, в других - только через несколько месяцев после начала терапии. В большинстве случаев боль была обратимой после прекращения приема препарата. У некоторых пациентов тот же или другой бисфосфонат использовался повторно для повторного появления симптомов.
У крыс фертильность снижалась при подкожно вводимой дозе золедроновой кислоты 0,1 мг / кг / день. У людей нет данных.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку эти классы соединений могут проявлять аддитивный эффект снижения кальция, который может приводить к снижению уровня кальция в сыворотке крови дольше, чем необходимо (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). ,
Следует соблюдать осторожность при добавлении золедроновой кислоты Онко Сандоз с другими лекарственными средствами, которые также могут нарушать функцию почек (см. «Побочные эффекты»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении золедроновой кислоты Онко Сандоз с ингибиторами ангиогенеза, поскольку у пациентов, получавших одновременно эти лекарственные средства, отмечается повышенная частота некроза сосны.
Существует потенциальный риск повреждения плода (например, скелетные и другие аномалии), если женщина забеременела во время приема бисфосфоната (см. «Противопоказания»). Женщины с детородным потенциалом должны, если лечение неизбежно или не может быть отложено, использовать надежную контрацепцию во время лечения золедроновой кислотой Онко Сандоз. Золедронат хранится в костном матриксе и постепенно высвобождается после лечения, что может занять от нескольких недель до нескольких лет. Размер высвобождаемого количества зависит от общей вводимой дозы. Системное воздействие из-за этого выпуска неизвестно, и связанный с этим риск в случае беременности не может быть оценен.
Исследования на крысах показали репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные»). Потенциальный риск у людей неизвестен.
Золедроновая кислота Онко Сандоз не должна использоваться во время беременности (см. «Противопоказания»).
Нет опыта с кормящими женщинами. Поэтому Золедроновая кислота Онко Сандоз не должна использоваться здесь (см. «Противопоказания»).
Нет опыта с влиянием на способность управлять автомобилем и использовать машины.
Наиболее серьезные побочные реакции, о которых сообщалось в утвержденных показаниях у пациентов, получавших золедроновую кислоту Onco Sandoz, включают: анафилактическую реакцию, побочные эффекты, связанные с глазами, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляцию предсердий, нарушение функции почек, реакцию острой фазы и гипокальциемию.
Нежелательные эффекты золедроновой кислоты Онко Сандоз аналогичны тем, о которых сообщалось для других бисфосфонатов, и их можно ожидать примерно у трети пациентов. Наиболее распространенными являются гриппоподобные симптомы, включая боль в костях (9,1%), лихорадку (7,2%), усталость (4,1%), озноб (2,9%), артралгию и миалгию (около 3%), а также Артрит с сопутствующей опухолью суставов. Эти нежелательные эффекты обычно проходят в течение нескольких дней.
Острая фаза реакции сопровождается различными симптомами, такими как симптомы гриппа, усталость, лихорадка, озноб и боль в костях. Эти симптомы обычно начинаются в течение 3 дней после инфузии золедроната: они обычно исчезают в течение нескольких дней. Симптомы также известны как «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы.
Снижение экскреции кальция с мочой очень часто связано с бессимптомным и не связанным с лечением снижением уровня фосфата в сыворотке. Уровень кальция в сыворотке часто может снижаться до бессимптомного гипокальциемического уровня.
Побочные эффекты упорядочены в соответствии с их частотой. Самый распространенный побочный эффект назван первым. Следующее описание используется:
«Очень часто» (≥1 / 10), «обычный» (≥1 / 100, <1/10), «случайный» (≥1 / 1000, <1/100), «редкий» (≥1 / 10 ' 000, <1/1000), «очень редко» (<1 / 10'000), включая единичные случаи.
Общее: анемия.
Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.
Редкий: панцитопения.
Нечасто: реакции гиперчувствительности, крапивница, анафилактическая реакция / шок.
Редкий: ангионевротический отек.
Очень часто: гипофосфатемия.
Общее: Гипокальциемия.
Нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия.
Редкие: гиперкалиемия, гипернатриемия.
Общие: нарушения сна.
Нечасто: беспокойство, беспокойство.
Редко: путаница.
Общие: головная боль, парестезия.
Нечасто: головокружение, расстройства вкуса, гипоэстезия, гиперестезия, тремор, сонливость.
Очень редко: судороги, гипоэстезия и тетания (в результате гипокальциемии).
Распространенный: конъюнктивит.
Нечасто: затуманенное зрение, склерит, орбитальное воспаление.
Редкий: Увеит.
Очень редко: эписклерит.
Нечасто: мерцательная аритмия.
Редко: брадикардия, нарушения ритма сердца (в результате гипокальциемии).
Общее: гипертония.
Нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия или обморок / нарушение кровообращения.
Нечасто: одышка, кашель.
Редкие: интерстициальные заболевания легких.
Очень редко : бронхоспазм.
Общие: тошнота, рвота, снижение аппетита, запор.
Нечасто: диарея, боли в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Часто: повышенное потоотделение.
Нечасто: зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулярная сыпь).
Общие: боль в костях, миалгия, артралгия, скованность суставов.
Нечасто: мышечные спазмы, остеонекроз челюсти (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
Редко : атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедра, артрит и отек суставов как симптом острой фазы реакции.
Очень редко: остеонекроз на других частях тела.
Общие: почечная дисфункция, увеличение креатинина сыворотки и мочевины сыворотки.
Нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Редкий: Приобретенный синдром Фанкони.
Общие: общие боли в теле, острая фазовая реакция, лихорадка, гриппоподобные симптомы (включая усталость, озноб, плохое самочувствие, покраснение), периферические отеки, астения.
Нечасто: реакции на месте инфузии (включая боль, раздражение, отек, уплотнение, покраснение), боль в груди, увеличение веса.
Клинический опыт при острой передозировке золедроновой кислотой Онко Сандоз ограничен. Пациенты, получающие дозы, превышающие рекомендуемые, должны тщательно контролироваться, так как сообщается о почечной недостаточности (включая почечную недостаточность) и аномалиях электролита в сыворотке (включая кальций, фосфор и магний). В случае гипокальциемии инфузии глюконата кальция следует вводить в соответствии с клиническими показаниями.
Код ATC: M05BA08
Золедроновая кислота - это бисфосфонат, который действует в основном на кости. Золедроновая кислота является ингибитором резорбции кости, вызванной повышенной активностью остеокластов.
Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань обусловлено их высоким сродством к минерализованной кости.
Молекулярный механизм действия еще не известен. В длительных исследованиях на животных золедроновая кислота ингибировала резорбцию кости, не оказывая отрицательного влияния на новообразование, минерализацию или механические свойства кости.
Золедроновая кислота Онко Сандоз 4 мг сравнивалась с памидронатом 90 мг в двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы. 1122 пациента с множественной миеломой или раком молочной железы и, по крайней мере, одним поражением кости лечили 4 мг золедроновой кислоты Онко Сандоз (564 пациента) или 90 мг памидроната (558 пациентов) каждые 3-4 недели.
Первичной конечной точкой была доля пациентов по крайней мере с одним SRE (= скелетно-связанное событие) (позвоночный, не позвоночный перелом, сдавление спинного мозга, облучение кости, операция на кости).
Число пациентов с одним SRE составило 44% для золедроновой кислоты Onco Sandoz и 46% для памидроната (95% доверительный интервал -7,9%, 3,7%). 606 пациентов проходили лечение в течение еще 12 месяцев.
Результаты глобального анализа основных данных, а также данных о расширении показали, по крайней мере, сравнимую эффективность для предотвращения образования НКО-онкосоз 4 мг по сравнению с памидронатом 90 мг: в золедроновой кислоте Онко Сандоз было 48% УЗИ, 52% памидроната (52 % Доверительный интервал -9,3%, 2,5%). Анализ возникновения множественных явлений показал дополнительное снижение риска на 16% для группы с золедроновой кислотой по сравнению с группой памидроната (р = 0,03).
В 15-месячном исследовании рака предстательной железы (214 мужчин получали золедроновую кислоту Онко Сандоз 4 мг и 208 плацебо) было показано, что золедроновая кислота Онко Сандоз обладает значительным преимуществом по сравнению с плацебо с точки зрения числа пациентов, которые страдали по меньшей мере одним SRE (33%). для золедроновой кислоты Onco Sandoz 4 мг против 44% для плацебо, p = 0,021), а также в срединное время до первого появления SRE (отношение риска 0,672 [0,492, 0,918] p = 0,012).
186 пациентов проходили лечение еще 9 месяцев. Солеры на золедроновой кислоте Онко Сандоз 38%, плацебо 49% (р = 0,028). Кроме того, среднее время до первого появления SRE было отсрочено с помощью золедроновой кислоты Onco Sandoz 4 мг (488 дней для золедроновой кислоты Онко Сандоз 4 мг против 321 дня для плацебо; p = 0,009). Золедроновая кислота Онко Сандоз также уменьшила годовое количество SRE (заболеваемость скелетом) на пациента (0,77 для золедроновой кислоты Онко Сандоз против 1,47 для плацебо, р = 0,005). Анализ встречаемости множественных явлений в группе онко-сандоз в золедроновой кислоте показал снижение риска возникновения СРП на 36% по сравнению с плацебо (р = 0,002). Измерения боли проводились в начале исследования и периодически в течение исследования. Пациенты на золедроновой кислоте Онко Сандоз сообщили о более низком увеличении боли, чем пациенты на плацебо. Это различие было значительным через 3, 9, 21 и 24 месяца. Меньше пациентов с золедроновой кислотой Онко Сандоз перенесли патологический перелом. Эффекты лечения были менее выражены у пациентов с бластными поражениями.
В одном исследовании 407 пациентов с другими солидными опухолями с костными метастазами с золедроновой кислотой Онко Сандоз Vs. Плацебо сравнивали более 9 месяцев. 101 пациент был включен в расширение и 26 проходили лечение в течение 21 месяца. Был значительный удлиненный интервал времени до первого SRE (р = 0,03) через 9 месяцев, но не было значительного различия в количестве пациентов с SRE по сравнению с плацебо. Через 9 месяцев у 38% пациентов, принимавших золедроновую кислоту Onco Sandoz, был как минимум один SRE (+ HCM). 44% группы плацебо (р = 0,127), или 39% против 48% (р = 0,039) после окончания продления.
Среднее время до начала SRE составляло 236 дней для золедроновой кислоты Onco Sandoz Vs. 155 дней для плацебо (p = 0,009) и годового количества SRE на пациента (коэффициент заболеваемости скелета) 1,74 для золедроновой кислоты Onco Sandoz Vs. 2,71 для плацебо (р = 0,012). Анализ встречаемости множественных явлений в группе в золедроновой кислоте показал снижение риска SRE на 30,7% по сравнению с плацебо (p = 0,003). Эффект лечения оказался ниже у пациентов с НМРЛ, чем у пациентов с другими солидными опухолями.
Хотя в ранее упомянутых исследованиях не было зарегистрировано значительного влияния на боль в костях, это было продемонстрировано в исследовании, проведенном в Японии на 228 женщинах с раком молочной железы и костными метастазами. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором либо золедроновую кислоту Онко Сандоз 4 мг, либо плацебо вводили в течение 48 недель. Соотношение скелетных осложнений в золедроновой кислоте Онко Сандоз к плацебо составило 0,61 (р = 0,027). У пациентов, получавших золедроновую кислоту Онко Сандоз, улучшение в виде болей в костях наблюдалось в краткой описи боли (BPI) через 4 недели после начала лечения.
Сравнительные исследования с памидронатом показали, что золедроновая кислота вызывает снижение экскреции кальция и кальция с мочой при индуцированной опухолью гиперкальциемии.
Частота полных ответов через 10 дней составляет 88,4% для золедроновой кислоты Онко Сандоз и 69,7% для памидроната. Разница между золедроновой кислотой Онко Сандоз и памидронатом была статистически значимой.
В половине случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови может быть снижен до нормы в течение 4 дней с помощью однократной инфузии золедроновой кислоты Onco Sandoz. Среднее время начала гиперкальциемии составляло от 30 до 40 дней для золедроновой кислоты Онко Сандоз, по сравнению с 20-22 днями для памидроната.
Повторная обработка в случае переоценки скорректированного уровня сывороточного кальция> 2,9 ммоль / л привела к полному ответу приблизительно на 52%.
После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация лекарственного средства в плазме быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в плазме в конце времени инфузии. За этим следует быстрое снижение до <10% пика в плазме через 4 часа и до <1% через 24 ч, после чего следует более продолжительный период очень низких концентраций, не превышающий 0,1% от концентрации пика в плазме, до второго на 28-й день Вливание активного ингредиента происходит.
В течение первых 24 часов 39 ± 16% от введенной дозы восстанавливается в моче. Остальная часть связана с костной тканью.
Золедроновая кислота проявляет низкое сродство к клеткам крови человека, при этом среднее отношение концентрации в крови / плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг / мл до 5000 нг / мл. Связывание с белками плазмы низкое, с несвязанной фракцией в диапазоне от 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедроновой кислоты.
Увеличение времени инфузии от 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Как и в случае других бисфосфонатов, вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты среди пациентов высока.
Золедроновая кислота не ингибирует ферменты человека Р450 in vitro и не метаболизируется. Золедроновая кислота выводится почками без изменений. Из костной ткани золедроновая кислота очень медленно высвобождается обратно в системное кровообращение и выделяется с периодом полураспада (t ½ γ), по меньшей мере, 146 ч по почкам. Общий клиренс тела составляет 5,04 ± 2,5 л / ч независимо от дозировки.
Экскреция внутривенной золедроновой кислоты происходит в две фазы: быстрое двухфазное выведение из системного кровообращения с периодами полураспада 0,24 ч (t ½ α) и 1,8 ч (t ½ β), после чего следует длительная фаза элиминации. Даже после повторного приема (каждые 28 дней) не происходит накопления препарата в плазме.
В исследованиях на животных <3% введенной дозы восстанавливалось в фекалиях.
Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от дозы.
Пациенты с гиперкальциемией: Фармакокинетические данные по золедроновой кислоте у пациентов с гиперкальциемией отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные по золедроновой кислоте у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Золедроновая кислота не ингибирует ферменты человека Р450 in vitro и не метаболизируется. В исследованиях на животных <3% введенной дозы восстанавливалось в фекалиях. Это говорит о том, что функция печени не играет существенной роли в фармакокинетике золедроновой кислоты.
Пациенты с почечной недостаточностью: почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина. Почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который в среднем составляет 84 ± 29 мл / мин (от 22 до 143 мл / мин) у 64 исследованных пациентов с опухолями. Популяционный анализ показал, что предсказуемый клиренс золедроновой кислоты составлял 37% и 72% от клиренса креатининового клиренса, соответственно, для пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (тяжелая почечная недостаточность) и 50 мл / мин (умеренная почечная недостаточность). 84 мл / мин.
Применение золедроновой кислоты Onco Sandoz не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).
Три фармакокинетических исследования, выполненные у больных раком с метастазами в кости, не выявили влияния пола, расы, возраста (от 38 до 84 лет) и массы тела на общий клиренс золедроновой кислоты.
В болюсных исследованиях золедроновую кислоту вводили собакам внутривенно и внутривенно в дозах до 0,02 мг / кг / день в течение 4 недель крысам и внутривенно. Введение 0,001 мг / кг / день подкожно крысам и 0,005 мг / кг один раз каждые два-три дня внутривенно у собак в течение до 52 недель также хорошо переносилось. Исследования почечной токсичности проводили на крысах и собаках. Внутривенная инфузия до 0,6 мг / кг у крыс и до 0,25 мг / кг у собак хорошо переносилась с разными интервалами введения.
Наиболее частым обнаружением в исследованиях многократных доз почти во всех дозах было увеличение первичной губчатой кости при метафизе длинных костей у растущих животных, что отражает фармакологическую антирезорбтивную активность вещества.
При парентеральном введении золедроновой кислоты почка была идентифицирована как основная мишень для токсичности.
В исследовании фертильности и развития эмбрионов на крысах фертильность снижалась при подкожно вводимой дозе золедроновой кислоты 0,1 мг / кг / день. При дозе 0,03 мг / кг / сутки наблюдались потери до и после имплантации. При дозе 0,01 мг / кг / сут отмечались дистония, трудности с родами и перипартальная смертность на плотинах. У потомства жизнеспособность и масса тела снизились до 0,1 мг / кг / сутки.
Исследования тератогенности проводились на двух видах животных с подкожным введением золедроновой кислоты. Тератогенность наблюдалась у крыс в дозе матеротоксичности ≥ 0,2 мг / кг / сутки и проявлялась внешними, висцеральными и скелетными пороками развития. Изменения скелета происходили при самой низкой дозе 0,1 мг / кг / сутки.
У кроликов материнские токсические эффекты, такие как выкидыш и смертность, имели место в дозе 0,1 мг / кг / день, возможно, связанные с гипокальциемией, вызванной лекарственными средствами. У кроликов не было обнаружено тератогенных или фитотоксических эффектов, в то время как количество плодов, подлежащих оценке, было низким из-за вышеупомянутой материнской токсичности.
В тестах на мутагенность было установлено, что золедроновая кислота не является мутагенной in vitro и in vivo .
В исследованиях канцерогенности на грызунах не было выявлено канцерогенного потенциала. Однако золедроновую кислоту вводили перорально без системного воздействия на животных.
Оба исследования с использованием стеклянных бутылок и различных инфузионных пакетов и инфузионных трубок из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы) не выявили несовместимости с золедроновой кислотой Онко Сандоз.
Во избежание возможных несовместимостей инфузионный концентрат Золедроновой кислоты Онко Сандоз следует разбавлять только 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.
Золедроновую кислоту Онко Сандоз не следует смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, раствор лактата Рингера), и следует вводить в виде одного внутривенного раствора в отдельной линии, отдельной от всех других лекарственных средств.
Препарат следует применять только до даты, указанной на упаковке с пометкой «EXP».
По микробиологическим причинам готовый препарат следует использовать сразу после разбавления.
Препарат не следует хранить при температуре выше 30 ° С.
Золедроновая кислота Онко Сандоз 4 мг / 5 мл инфузионного концентрата следует вводить только внутривенно. 5 мл флакона или количество концентрата для инфузии в соответствии с указанной дозой следует разбавить 100 мл инфузионного раствора без кальция (0,9% физиологический раствор или 5% раствор глюкозы) (см. Дозировка / Применение).
Лекарства следует хранить в недоступном для детей месте.
Составьте соответствующий объем (4 мг / 5 мл) концентрата следующим образом:
4,4 мл для дозы 3,5 мг
4,1 мл для дозы 3,3 мг
3,8 мл для дозы 3,0 мг
Собранный объем концентрата должен быть дополнительно разбавлен 100 мл 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Дозу следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии, которая должна длиться не менее 15 минут.
62625 (Swissmedic).
Сандоз Фармасьютикалс АГ, Риш; Роткройц.